Tos crónica refractaria

Introducción

La tos crónica (TC) tiene una prevalencia general del 9.6%, y entre sus causas se encuentran:

• asma
• enfermedad por reflujo gastroesofágico
• rinosinusitis
• síndrome de goteo posnasal

En hasta el 42% de los casos es refractaria a los tratamientos recomendados en las normativas vigentes, entre los que se incluyen la gabapentina, y el tratamiento basado en los trastornos del habla, los cuales se asocian con mejorías en muchos pacientes, pero no en todos.

Por ello, se requieren nuevas opciones terapéuticas, debido a que los avances sobre el conocimiento de la fisiopatología del reflejo de la tos y de sus conexiones con el cerebro provocaron la identificación de objetivos diana para el desarrollo de fármacos antitusivos.

En esta revisión, los autores decidieron evaluar la eficacia clínica de diversos agentes para el tratamiento de la TC.

Control de la tos crónica

La TC fue catalogada como un síndrome de hipersensibilidad central y periférica al reflejo tusígeno

La TC fue catalogada como un síndrome de hipersensibilidad central y periférica al reflejo tusígeno, cuyos mecanismos subyacentes sean probablemente de origen neuroinflamatorio, ya que se piensa que cambios funcionales en los canales TRPV1, TRPA1 y P2X3 la transforman en un síndrome de hipersensibilidad a partir de un reflejo de defensa.

Este síndrome de hipersensibilidad se diagnostica, con frecuencia, mediante el antecedente clínico y en ocasiones por pruebas sensoriales como la laringoscopia transnasal con provocación por olor, la prueba de desafío cono solución salina hipertónica o la de sensibilidad con capsaicina.

Los abordajes terapéuticos para la TC fueron sistematizados en diversas normas de práctica clínica, como las de la American College of Chest Physicians, European Respiratory Society, British Thoracic Society y Australian Cough Guidelines Summary.

Receptores comunes al dolor y la tos crónicos

Los canales catiónicos TRP (Transient Receptor Potential) se expresan en casi todos los tejidos y tipos celulares y desempeñan diversas funciones como detectores de temperatura, estímulos dañinos, dolor, estiramiento y osmolaridad.

La sustancia P y su receptor (neurokinina-1 [NK1]) también fueron objeto de investigaciones por su papel en diversas patologías centrales y periféricas, ya que los antagonistas de este receptor parecerían provocar un bloqueo de las respuestas conductuales frente a estímulos nocivos y dolorosos en modelos con animales, aunque no lograron el grado de bloqueo sensorial necesario para producir analgesia en humanos, lo que podría explicarse por diferentes vías de transmisión del dolor en los animales empleados y por diferencias en parámetros farmacocinéticos.

El mayor interés sobre el uso de antagonistas de los receptores NK1 está restringido a su participación sobre la respuesta a la tos en el asma.

El compuesto CP-99,994 pudo inhibir la tos inducida por capsaicina en un modelo con animales cuando se administró por vía subcutánea y dentro de los ventrículos cerebrales, observación que sugiere que actúan a nivel central y periférico.

Si bien no pudo obtenerse un resultado similar en ensayos con humanos, un trabajo más reciente detectó un efecto positivo en la TC refractaria con el antagonista NK1 conocido como orvepitant.

Los receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato) están involucrados en reflejos provocados por ácidos, como el de la tos; si bien los antagonistas de estos receptores tuvieron resultados variables en el dolor neuropático, su papel en la TC refractaria podría investigarse más profundamente.

La ketamina es un fármaco que tiene efectos agudos y prolongados sobre síndromes de dolor neuropático y sobre síntomas de alodinia e hiperalgesia, los cuales son afines a las características clínicas de alotusia e hipertusia que pueden hallarse en pacientes con TC refractaria.

Los subtipos Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 de los canales Nav se expresan principalmente en neuronas sensitivas con fibras C y A, y en respuesta a mediadores inflamatorios se produce su regulación por aumento y provocan hipersensibilidad a la tos, aunque la inhibición de estos canales podría anestesiar las vías aéreas y bloquear el mecanismo reflejo de defensa, dada su ubicación en los ganglios nodosos y yugulares.

Con el antagonismo del subtipo Nav1.7 se ha observado un efecto mínimo sobre el bloqueo de la tos, aunque resta investigarse el papel de los subtipos Nav1.8 y Nav1.9.

Revisión sistemática de terapias farmacológicas para la tos crónica

Para la elaboración de este trabajo, los autores realizaron búsquedas en Medline, Embase y Google Scholar e incluyeron estudios clínicos a través de palabras clave como “tos crónica refractaria”, “tos crónica idiopática”, “tos de causa no explicada” y “ensayos clínicos”, “medicaciones para la tos” y “tratamiento para la tos”. Inicialmente se identificaron 156 estudios, de los cuales 135 fueron excluidos, por lo cual la revisión se efectuó sobre la base de la información aportada por 19 trabajos.

El análisis estadístico incluyó un metanálisis con los estudios aleatorizados y controlados con placebo, empleándose el programa de computación RevMan 5 (versión 5.3).

En los trabajos que emplearon diferentes mediciones sobre la calidad de vida relacionada con la tos, se calcularon las diferencias medias estandarizadas (SMD) y sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%. Para las estimaciones generales, se utilizó un modelo de varianza invertida.

Con cada uno de los neuromoduladores con acción central evaluados (amitriptilina, gabapentina, pregabalina, morfina y tramadol) que revisaron, observaron efectos positivos en la calidad de vida relacionada con la tos, su gravedad o ambos en pacientes con TCR o con TC asociada a dolor neuropático.

En un ensayo clínico en el que se emplearon 10 mg de amitriptilina por vía oral, se observó que el 87% de los pacientes tuvo una mejoría ≥50% en su tos en comparación con el 8% entre los tratados con 10 ml de codeína/guaifenesina cada 6 horas (número necesario de pacientes para tratar [NNT], 1.3), si bien este trabajo tuvo un riesgo elevado de sesgos.

La efectividad de la gabapentina se evaluó en un estudio controlado con placebo en pacientes con TCR, en el cual se observó una disminución significativa del resultado primario de eficacia, la calidad de vida vinculada con la tos evaluada mediante el cuestionario Leicester Cough Questionnaire (LCQ), ya que la media de cambio en el puntaje de esta herramienta en comparación con el inicial fue de 2.5 (desvío estándar [DS], 3.1) en comparación con 1.1 obtenido con placebo (DS, 4.1), p = 0.004.

Además, una proporción significativamente mayor de pacientes que permanecieron en el estudio hasta la octava semana presentó una mejoría clínica según este cuestionario (76.9% contra 46.2% en los asignados a placebo, p = 0.038, NNT =3.6).

Al interrumpirse la gabapentina, se detectó una menor eficacia, lo que avala su efecto antitusivo. Se requieren más estudios para analizar la duración necesaria del tratamiento para la resolución del cuadro.

En 2016, Vertigan y colaboradores compararon la efectividad de la combinación de pregabalina (P) y tratamiento para la patología del habla (SPT) con placebo y SPT, observándose que la media de cambio en el puntaje del LCQ desde el inicio para el grupo P + SPT fue de 6.6 (DS, 4.5), a diferencia de 3.3 (DS, 2.3) para el otro grupo, p = 0.024.

Como dato importante, se halló un efecto sostenido una vez interrumpida la administración de Pregabalina Si bien en ambos grupos se detectaron mejorías en los puntajes que evaluaron la hipersensibilidad laríngea, la diferencia fue estadísticamente significativa en el grupo que recibió P + SPT (p = 0.02), efecto que se mantuvo hasta cuatro semanas después de la finalización del tratamiento.

La relación entre el riesgo y el beneficio con el uso de Pregabalina para el tratamiento de la TCR debe ser considerada cuidadosamente, debido a los efectos secundarios y a su potencial de abuso elevado.

Morice y colegas compararon el empleo de sulfato de morfina con placebo en un ensayo aleatorizado y de diseño cruzado. Observaron un efecto beneficioso y rápido con el opioide, con una mejoría promedio en el puntaje superior a 2.56, un dato que se consideró clínicamente significativo.